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系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種好發(fā)于育齡期女性的自身免疫病。隨著診治水平的提高，SLE患者的已顯著升高，但妊娠仍是SLE患者面臨的重要挑戰(zhàn)之一。加強(qiáng)SLE患者生殖與妊娠管理、規(guī)范SLE患者圍妊娠期監(jiān)測與調(diào)節(jié)已迫在眉睫。本指南由皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組、中國風(fēng)濕免疫病相關(guān)生殖及妊娠研究委員會(huì)聯(lián)合發(fā)起，以臨床問題為導(dǎo)向，經(jīng)過多輪臨床、方法學(xué)專家論證及遴選，終形成13條亟待解決的臨床問題，結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及專家意見給出指南推薦意見，旨在提高SLE患者妊娠，降低母嬰病死率。

1.SLE患者如何做孕前準(zhǔn)備

推薦意見1.1：SLE患者應(yīng)在符合妊娠條件且完成孕前咨詢與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，按計(jì)劃備孕（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）

盡管隨著診治水平的提高，SLE患者妊娠日益增高，但與健康女性比，女性SLE患者妊娠具有更高的母胎風(fēng)險(xiǎn)，仍屬于高危妊娠；計(jì)劃內(nèi)妊娠、孕前細(xì)致的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及危險(xiǎn)分層是成功妊娠的關(guān)鍵。計(jì)劃妊娠的SLE患者妊娠期間疾病復(fù)發(fā)率低，即使出現(xiàn)疾病活動(dòng)，亦以輕度活動(dòng)為主，活產(chǎn)率較高，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率較低。美國一項(xiàng)多中心前瞻性研究（PROMISSE）隨訪385例病情穩(wěn)定的SLE患者，不良妊娠發(fā)生率為19.0%（95%CI 15.2%~23.2%），胎兒死亡率4%，新生兒死亡率1%，早產(chǎn)率9%；妊娠中期、晚期出現(xiàn)重度狼瘡活動(dòng)的發(fā)生率分別為2.5%和3.0%。我國一項(xiàng)前瞻性研究隨訪了130例按計(jì)劃妊娠的SLE患者，妊娠期間38例（29.2%）出現(xiàn)SLE活動(dòng)，其中30例（78.9%）輕度活動(dòng)，5例（13.2%）中度活動(dòng)，3例（7.9%）重度活動(dòng)，40例（30.8%，包括28例早產(chǎn)）發(fā)生1種或1種以上不良妊娠結(jié)局。

所有育齡期SLE患者無論有無生育需求，在計(jì)劃妊娠前均應(yīng)采取嚴(yán)格的避孕措施，以避免非計(jì)劃妊娠。SLE患者可采取的避孕措施包括宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）、工具避孕、口服避孕藥及皮下埋植避孕藥等。所有SLE患者均可選擇工具避孕，通常單獨(dú)工具避孕達(dá)不到嚴(yán)格避孕的果，應(yīng)配合其他避孕措施共同使用。多項(xiàng)SLE相關(guān)血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的前瞻性研究顯示，病情穩(wěn)定的SLE患者服用含雌孕激素的復(fù)合口服避孕藥并不增加SLE病情復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，迄今為止，尚無證據(jù)顯示單純含孕激素的避孕藥和IUD能增加SLE病情復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。但抗磷脂抗體（APLs）陽性、腎病綜合征及既往有血栓病史的患者不建議口服含雌激素成分的避孕藥。

推薦意見1.2：有生育需求的SLE患者行孕前咨詢及妊娠風(fēng)險(xiǎn)綜合評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容包括妊娠風(fēng)險(xiǎn)、分析不良妊娠結(jié)局相關(guān)因素、妊娠期用藥及適當(dāng)?shù)娜焉镉?jì)劃等（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）

每一位有生育需求的SLE患者均應(yīng)常規(guī)接受孕前咨詢及妊娠風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（表2）。通過細(xì)致的評(píng)估，制訂個(gè)體化妊娠監(jiān)測計(jì)劃及恰當(dāng)?shù)念A(yù)防策略，可顯著降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。PROMISSE研究已證實(shí)，SLE妊娠相關(guān)胎兒和孕婦不良事件的主要危險(xiǎn)因素包括SLE病情活動(dòng)或復(fù)燃、既往狼瘡腎炎病史、口服大劑量糖皮質(zhì)激素、孕前6個(gè)月病情活動(dòng)及APLs陽性等。SLE患者的妊娠風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估內(nèi)容除了對(duì)所有孕婦均常規(guī)需要了解的內(nèi)容外，亦應(yīng)包括如下內(nèi)容：（1）SLE病情活動(dòng)度：根據(jù)系統(tǒng)性紅斑狼瘡妊娠疾病活動(dòng)指數(shù)（systemic lupus erythematosus pregnancy disease activity index，SLEPDAI）和醫(yī)師對(duì)病情整體評(píng)估（physician global assessment，PGA）評(píng)估SLE病情活動(dòng)度；（2）臟器損害：主要包括狼瘡腎炎、血液系統(tǒng)、心臟損害、肺動(dòng)脈高壓、肺間質(zhì)病變、神經(jīng)精神性狼瘡等重要臟器損害。狼瘡腎炎是導(dǎo)致SLE妊娠期并發(fā)癥顯著增加的重要危險(xiǎn)因素，孕前應(yīng)行評(píng)估，包括尿常規(guī)、尿沉渣、24 h尿蛋白定量、血清肌酐水平及腎小球?yàn)V過率等；（3）既往妊娠史及血栓事件史；（4）自身抗體：SLE患者孕前檢查應(yīng)包括抗心磷脂抗體（ACL）、抗β2糖蛋白Ⅰ（β2GPⅠ）抗體、狼瘡抗凝物（LAC）、抗SSA抗體和抗SSB抗體等；APLs顯著增加SLE患者早期反復(fù)流產(chǎn)、中晚期胎死宮內(nèi)、子癇前期及子癇、HELLP綜合征等各種病理妊娠風(fēng)險(xiǎn)；抗SSA抗體和抗SSB抗體用于評(píng)估妊娠期胎兒發(fā)生心臟結(jié)構(gòu)異常與傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險(xiǎn)；（5）當(dāng)前用藥：參考多個(gè)風(fēng)濕免疫患者妊娠期用藥指南建議，備孕期間可用的藥物包括小劑量糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、硫唑嘌呤、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素A、他克莫司），建議糖皮質(zhì)激素用量小于醋酸潑尼松15 mg/d或等劑量的非含氟類糖皮質(zhì)激素；備孕期間需停用的藥物包括甲氨蝶呤、來氟米特、嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺、沙利度胺（見推薦意見4）。

表2 SLE患者孕前咨詢及妊娠風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估內(nèi)容

項(xiàng)目

內(nèi)容

一般狀況

年齡、體重指數(shù)、吸煙與飲酒史

合并癥

高血壓、糖尿病、高脂血癥、甲狀腺疾病

既往妊娠史

需關(guān)注胎兒并發(fā)癥（包括胚胎停育、早期流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長受限、先天性心臟傳導(dǎo)阻滯、新生兒狼瘡病史）及孕婦并發(fā)癥（妊娠期高血壓、子癇或子癇前期、HELLP綜合征、SLE復(fù)發(fā)）

既往血栓事件

包括動(dòng)靜脈血栓史、心臟瓣膜病變、神經(jīng)系統(tǒng)病變等

SLE疾病活動(dòng)度

包括既往及目前疾病活動(dòng)度，以及近期有無復(fù)發(fā)及頻率，目前器官損害情況，特別是腎、心、肺及神經(jīng)系統(tǒng)等

常規(guī)檢查

血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)、尿沉渣、24 h尿蛋白總量、心電圖、超聲心動(dòng)圖

血清學(xué)指標(biāo)

抗雙鏈DNA抗體滴度、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平

自身抗體

狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白Ⅰ抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體等

目前用藥

糖皮質(zhì)激素推薦用量為醋酸潑尼松≤15 mg/d或等劑量的非含氟類糖皮質(zhì)激素，可服用免疫抑制劑包括（羥）氯喹、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、他克莫司，備孕期間禁用藥物包括環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、來氟米特、沙利度胺

注：SLE為系統(tǒng)性紅斑狼瘡

SLE患者孕前咨詢的另一項(xiàng)重要內(nèi)容為向SLE患者及其家屬充分告知妊娠的風(fēng)險(xiǎn)及潛在的妊娠相關(guān)并發(fā)癥，根據(jù)個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果充分告知可能發(fā)生的不良事件，并了解患者及其家屬的需求與期望。

推薦意見1.3：病情穩(wěn)定的SLE患者應(yīng)在符合輔助生殖技術(shù)（ART）指征的情況下，考慮使用ART受孕（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；建議合并APLs陽性的SLE患者，在ART調(diào)節(jié)的同時(shí)接受低分子肝素抗凝和/或小劑量阿司匹林調(diào)節(jié)（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）

SLE疾病本身通常不影響患者的生育能力，但受孕時(shí)年齡較大、藥物暴露、環(huán)境因素及重要器官損害等多種因素導(dǎo)致SLE患者的生育能力衰減。一項(xiàng)系統(tǒng)性評(píng)價(jià)納入46項(xiàng)研究4 704例SLE患者，結(jié)果顯示，接受環(huán)磷酰胺調(diào)節(jié)及其累積劑量是SLE患者發(fā)生卵巢早衰的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨著現(xiàn)代ART的不斷進(jìn)步和推廣應(yīng)用，低生育能力的SLE患者亦有使用ART助孕的需求。SLE相關(guān)ART的研究顯示，ART帶給低生育能力的SLE患者成功妊娠的獲益高于風(fēng)險(xiǎn)。ART常用的操作是體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET），SLE患者行ART的適應(yīng)證包括：（1）符合不育癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：未采取避孕措施的正常性生活一年而未妊娠者；（2）符合IVF-ET的指征：配子運(yùn)輸障礙、子宮內(nèi)膜異位癥、排卵障礙、男方因素、免疫因素、不明原因。選擇符合ART適應(yīng)證的SLE患者行IVF-ET是相對(duì)和有的。一項(xiàng)探討SLE患者接受IVF-ET調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)歸的回顧性研究，納入了37例SLE[包括8例伴有APLs陽性，4例繼發(fā)抗磷脂綜合征（APS），10例原發(fā)性APS患者]女性，接受97次IVF-ET調(diào)節(jié)，8例在體外受精（IVF）周期內(nèi)或之后發(fā)生并發(fā)癥（8%），4例SLE復(fù)發(fā)，4例發(fā)生血栓栓塞事件。IVF-ET的控制性卵巢刺激使血清雌二醇水平高于生理狀態(tài)，可能會(huì)誘發(fā)SLE活動(dòng)及增加動(dòng)靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，因此建議在IVF期間，對(duì)APLs陽性但不滿足2006年悉尼修訂APS分類標(biāo)準(zhǔn)的患者使用預(yù)防劑量的低分子肝素調(diào)節(jié)，對(duì)符合APS分類標(biāo)準(zhǔn)的患者建議行調(diào)節(jié)量的低分子肝素調(diào)節(jié)，在刺激卵巢時(shí)開始使用，取卵前24 h~36 h停用，取卵后繼續(xù)使用。若未發(fā)生妊娠，抗凝調(diào)節(jié)一直持續(xù)至血清雌二醇水平恢復(fù)或接近生理狀態(tài)。

2.SLE患者如何選擇妊娠時(shí)機(jī)

推薦意見2：SLE患者在同時(shí)滿足下述條件時(shí)方可考慮妊娠：SLE病情穩(wěn)定≥6個(gè)月、口服潑尼松≤15 mg/d（或等劑量的非含氟類糖皮質(zhì)激素）、停用可能致畸藥物（如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、來氟米特、雷公藤等）至所需時(shí)間、24 h尿蛋白定量≤0.5 g且無重要臟器損害。不推薦有如下任意情況者妊娠：肺動(dòng)脈高壓、重度限制性肺疾病[如用力肺活量（FVC）<1 L]、嚴(yán)重心力衰竭、慢性腎衰竭[血肌酐≥247 μmol/L]、既往嚴(yán)重的子癇或子癇前期以及難以控制的HELLP綜合征導(dǎo)致胎兒丟失、既往6個(gè)月曾出現(xiàn)SLE病情活動(dòng)、卒中（強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）

關(guān)于SLE妊娠的佳時(shí)機(jī)、禁忌證目前并無高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，主要基于臨床觀察研究結(jié)果與臨床專家共識(shí)。SLE患者在妊娠前需維持疾病處于緩解期一定的時(shí)間，從而降低妊娠期病情活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)。通常SLE病情穩(wěn)定、無臟器功能不全，且藥物劑量穩(wěn)定6個(gè)月以上即可妊娠，但佳穩(wěn)定時(shí)長仍存在一些爭議。EULAR建議，根據(jù)SLE患者臟器損害程度等因素決定備孕前需病情穩(wěn)定6~12個(gè)月。

預(yù)測妊娠不良結(jié)局的強(qiáng)危險(xiǎn)因素是妊娠前6個(gè)月內(nèi)SLE病情活動(dòng)。PROMISSE研究納入了384例SLE妊娠患者，分析妊娠期間及產(chǎn)后SLE復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素顯示，妊娠前病情緩解是避免妊娠期SLE病情活動(dòng)的重要因素。妊娠前SLE緩解至少6個(gè)月的患者，較妊娠前6個(gè)月內(nèi)處于疾病活動(dòng)者，足月分娩率（76.47% 比 23.08%）和嬰兒活產(chǎn)率（80.39% 比 30.77%）均升高，發(fā)生妊娠期高血壓和子癇前期/子癇（9.80% 比 15.38%）風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。亦有多項(xiàng)SLE相關(guān)妊娠轉(zhuǎn)歸的研究分別證實(shí)，妊娠前SLE病情活動(dòng)使患者在妊娠期間早產(chǎn)（OR=2.75，95%CI 1.62~4.92）、子癇前期（OR=4.3，95%CI 1.2~15.48）、FGR（OR=2.48，95%CI 1.25~4.92）等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)均顯著增高。但由于不同研究中SLE病情活動(dòng)的定義略有差別，參考PROMISSE研究定義，SLE病情活動(dòng)主要基于SLEPDAI和PGA判斷。在臨床實(shí)踐中，SLE患者出現(xiàn)如下情況中的任何一種情況均提示病情活動(dòng)：（1）原有臟器損害加重；（2）新發(fā)臟器受損；（3）需要增加糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑劑量和種類控制SLE病情。

活動(dòng)性狼瘡腎炎是預(yù)測不良妊娠結(jié)局的重要指標(biāo)。妊娠期間出現(xiàn)活動(dòng)性狼瘡腎炎者，其狼瘡病情惡化、胎兒丟失、子癇前期或子癇、早產(chǎn)、FGR等不良妊娠發(fā)生率均升高。肺動(dòng)脈高壓（PAH）盡管在SLE患者中發(fā)生率較低，但預(yù)后極差，妊娠期病死率顯著升高。一項(xiàng)系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，納入13項(xiàng)研究272例妊娠合并PAH者，其中結(jié)締組織病相關(guān)PAH 17例，孕產(chǎn)婦病死率12%，主要死因?yàn)橛倚乃ソ?、心源性猝死、肺?dòng)脈高壓危象、子癇前期和感染。近年來，盡管對(duì)PAH的深入認(rèn)識(shí)及靶向藥物的廣泛應(yīng)用，妊娠合并PAH的病死率有所降低，但仍在5%~23%，且妊娠期并發(fā)癥多，因此建議合并PAH者避免妊娠。SLE患者妊娠前合并晚期腎病[慢性腎臟?。–KD）Ⅳ~Ⅴ期]將增加腎功能進(jìn)一步惡化的風(fēng)險(xiǎn)，有可能導(dǎo)致患者在妊娠期或產(chǎn)后需接受腎臟替代調(diào)節(jié)。SLE患者合并嚴(yán)重肺間質(zhì)病變將導(dǎo)致肺活量顯著降低，當(dāng)用力肺活量<1 L時(shí)發(fā)生妊娠期不良事件顯著增加，基于臨床共識(shí)建議，當(dāng)用力肺活量<1 L時(shí)，建議患者避免妊娠或考慮終止妊娠。心力衰竭失代償期顯著增加孕婦死亡風(fēng)險(xiǎn)，英國一項(xiàng)調(diào)查孕產(chǎn)婦死因的研究結(jié)果顯示，心源性因素是常見死因，占20%。

3.如何制訂SLE患者的妊娠期隨訪計(jì)劃

推薦意見3：SLE患者一旦確定妊娠后，由風(fēng)濕免疫科、產(chǎn)科等相關(guān)科室醫(yī)師共同根據(jù)患者的個(gè)體情況制訂妊娠期隨診計(jì)劃，密切監(jiān)測患者病情變化及胎兒生長、發(fā)育情況（強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）

鑒于SLE患者妊娠期間病情的復(fù)雜多變性，由風(fēng)濕免疫科醫(yī)師主導(dǎo)的多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊(duì)更有利于SLE妊娠管理，增加活產(chǎn)率，降低妊娠丟失率，根據(jù)不良妊娠風(fēng)險(xiǎn)分層制訂個(gè)體化隨訪計(jì)劃（表3），可顯著降低妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

表3 SLE患者妊娠期隨訪計(jì)劃表

孕周

訪視頻次

風(fēng)濕免疫科

產(chǎn)科

孕4~10周

查血常規(guī)、肝腎功能、凝血、補(bǔ)體、甲狀腺功能、抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗磷脂抗體譜、尿常規(guī)+沉渣、24 h尿蛋白定量、心電圖、超聲心動(dòng)圖

查艾滋病病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、剛地弓形蟲、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒。行早孕超聲檢查確認(rèn)妊娠，建立產(chǎn)科檔案，確認(rèn)預(yù)產(chǎn)期，測量基線血壓、體重

孕10~16周

SLE妊娠病情評(píng)估量表

孕11~14周行妊娠期母體血清學(xué)篩查或胎兒游離DNA檢測及超聲頸后透明帶掃描檢測

孕16~28周

每4周1次

SLE妊娠病情評(píng)估量表，

抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽性者，條件允許情況下，建議孕16周始每1~2周超聲監(jiān)測胎兒心臟，評(píng)估其有無異常

孕24~28周篩查妊娠期糖尿病，記錄胎心率，孕18~24周行彩色多普勒超聲篩查胎兒畸形

孕28~34周

每2周1次

SLE妊娠病情評(píng)估量表

每2周行彩色多普勒超聲檢查，評(píng)估胎兒臍動(dòng)脈、子宮動(dòng)脈、胎兒靜脈導(dǎo)管、胎兒大腦中動(dòng)脈，篩查胎兒宮內(nèi)生長受限，根據(jù)母親（高血壓、抗凝調(diào)節(jié)情況）和胎兒情況決定分娩方式，進(jìn)行臨產(chǎn)和分娩準(zhǔn)備相關(guān)教育

孕34周至分娩

每周1次

SLE妊娠病情評(píng)估量表

分娩后至產(chǎn)后6個(gè)月

每1~3個(gè)月1次

SLE病情活動(dòng)評(píng)估量表，靜脈血栓預(yù)防

哺乳宣傳教育，產(chǎn)后康復(fù)鍛煉

注：SLE為系統(tǒng)性紅斑狼瘡

目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持SLE患者的佳妊娠期監(jiān)測頻率。多項(xiàng)SLE研究均建議，SLE患者在確定妊娠后，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況考慮整個(gè)妊娠期間的隨診頻率。推薦妊娠28周前每4周隨診1次，自第28周始每2周隨診1次。但由于患者在孕28周后病情變化較快，因此隨診間隔應(yīng)由風(fēng)濕免疫科、產(chǎn)科醫(yī)師根據(jù)具體情況確定。在明確妊娠后，需行胎兒彩色多普勒超聲檢查，明確胎兒的確切胎齡。

產(chǎn)科隨訪內(nèi)容包括常規(guī)產(chǎn)科檢查、血壓監(jiān)測、胎心監(jiān)測，在妊娠16周后定期行胎兒彩色多普勒超聲檢查，以監(jiān)測胎兒的生長情況及是否發(fā)生畸形。如出現(xiàn)FGR或子癇前期表現(xiàn)，則應(yīng)縮短隨診間隔；在妊娠28周后，每2周行1次臍帶動(dòng)脈血流多普勒超聲檢查，監(jiān)測胎兒血供情況；自妊娠28周始，原則上應(yīng)每2周進(jìn)行1次胎兒監(jiān)測。如有異常，可每周行臍帶動(dòng)脈血流多普勒超聲檢查和胎兒監(jiān)測。

如抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽性，在條件允許情況下，從妊娠16周始定期行胎兒超聲心動(dòng)圖檢查，監(jiān)測胎兒心臟結(jié)構(gòu)及傳導(dǎo)情況（見推薦意見7）。

4.妊娠期SLE患者如何應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、羥氯喹及免疫抑制劑等藥物

推薦意見4：根據(jù)病情活動(dòng)度和臟器損害程度，選擇口服糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、硫唑嘌呤、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑單用或聯(lián)用以控制妊娠期SLE患者的病情、調(diào)節(jié)疾病復(fù)發(fā)與進(jìn)展（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；根據(jù)病情，盡可能使用能夠控制疾病所需的低劑量的非含氟糖皮質(zhì)激素（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；若無禁忌或不耐受，建議在妊娠期全程持續(xù)服用羥氯喹（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。不推薦妊娠期應(yīng)用環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、來氟米特等藥物（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）

大多數(shù)SLE患者在妊娠期間需要使用藥物來維持病情穩(wěn)定，病情的良好控制對(duì)SLE患者和胎兒的結(jié)局至關(guān)重要。由于一些藥物在備孕期和妊娠期的使用存在性擔(dān)憂，因此需慎重選擇（表4）。

表4 系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者妊娠期和哺乳期的藥物使用

藥物

孕前

妊娠期

哺乳期

糖皮質(zhì)激素

可用

現(xiàn)有證據(jù)未提示增加致畸風(fēng)險(xiǎn)；在妊娠期應(yīng)維持小有劑量

可用，應(yīng)維持小有劑量；如劑量大于每日20 mg，需在服藥后4 h內(nèi)避免哺乳，并將乳汁棄去，減少嬰兒暴露

羥氯喹

可用

現(xiàn)有證據(jù)未提示增加致畸風(fēng)險(xiǎn)，妊娠期全程均可使用

少量進(jìn)入乳汁，但并未損害嬰兒

硫唑嘌呤

可用

現(xiàn)有證據(jù)未提示增加致畸風(fēng)險(xiǎn)，妊娠期全程均可使用，大劑量2 mg·kg-1·d-1

可用

環(huán)孢素A

可用

現(xiàn)有證據(jù)未提示增加致畸風(fēng)險(xiǎn)，妊娠期全程均可使用小有劑量

可用

他克莫司

可用

現(xiàn)有證據(jù)未提示增加致畸風(fēng)險(xiǎn)，妊娠期全程均可使用小有劑量

可用

甲氨蝶呤

孕前需停用至少3個(gè)月

存在致畸風(fēng)險(xiǎn)，禁用

避免應(yīng)用

環(huán)磷酰胺

存在明確致畸風(fēng)險(xiǎn)，孕前需停用3個(gè)月

存在致畸風(fēng)險(xiǎn)，禁用

避免應(yīng)用

嗎替麥考酚酯

存在明確致畸風(fēng)險(xiǎn)，孕前需停用3個(gè)月

存在致畸風(fēng)險(xiǎn)，禁用

避免應(yīng)用

來氟米特

存在明確致畸風(fēng)險(xiǎn)，由于可經(jīng)肝腸循環(huán)再吸收入血，建議應(yīng)用消膽胺清除（8 g，3次/d，連續(xù)11 d）后停用6個(gè)月

存在致畸風(fēng)險(xiǎn)，禁用

避免應(yīng)用

柳氮磺吡啶

可用

現(xiàn)有證據(jù)未提示增加致畸風(fēng)險(xiǎn)，每日大劑量2 g，需補(bǔ)充葉酸每日5 mg

哺乳期可用，每日大劑量2 g，需補(bǔ)充葉酸每日5 mg，避免嬰兒葉酸缺乏；由于早產(chǎn)兒可能存在葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥，或有明確葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥的新生兒，建議避免使用

靜脈注射人免疫球蛋白

可用

可用

可用

利妥昔單抗

可用

現(xiàn)有證據(jù)未提示增加致畸風(fēng)險(xiǎn)，特殊情況下孕早期可使用；孕中晚期避免使用，以防導(dǎo)致胎兒B細(xì)胞缺乏等風(fēng)險(xiǎn)

避免應(yīng)用

貝利尤單抗

可用

現(xiàn)有證據(jù)未提示增加致畸風(fēng)險(xiǎn)，但由于證據(jù)有限，建議妊娠期停用

避免應(yīng)用

糖皮質(zhì)激素是控制SLE病情的基礎(chǔ)藥物，對(duì)患者和胎兒的良好妊娠結(jié)局至關(guān)重要，有證據(jù)支持在妊娠期使用糖皮質(zhì)激素是的。胎盤中11β-羥類固醇脫氫酶可降解不含氟的糖皮質(zhì)激素，因此，醋酸潑尼松劑量小于20 mg/d時(shí)基本不進(jìn)入胎兒循環(huán)。由于糖皮質(zhì)激素有增加妊娠期高血壓、糖尿病、感染等風(fēng)險(xiǎn)，并有可能導(dǎo)致FGR、胎膜早破等，因此，應(yīng)盡量使用小的可控制病情的劑量，建議維持劑量為潑尼松≤15 mg/d（或等的其他不含氟的糖皮質(zhì)激素）。對(duì)孕前病情穩(wěn)定的SLE患者妊娠期間無必要額外增加糖皮質(zhì)激素的劑量?，F(xiàn)有證據(jù)顯示，為防止妊娠期SLE復(fù)發(fā)預(yù)防性加用糖皮質(zhì)激素或增加糖皮質(zhì)激素劑量并無獲益。

羥氯喹可降低SLE妊娠患者的疾病活動(dòng)度及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改良妊娠結(jié)局，并在預(yù)防子癇前期及新生兒心臟傳導(dǎo)阻滯方面發(fā)揮作用，且對(duì)新生兒無明確不良影響。一項(xiàng)美國和加拿大共同組織的免疫性疾病相關(guān)妊娠的前瞻性注冊(cè)研究，納入873例自身免疫病妊娠女性，其中279例妊娠期應(yīng)用羥氯喹，結(jié)果顯示，使用羥氯喹并未顯著增加結(jié)構(gòu)性出生缺陷及其他不良事件。

SLE患者妊娠期間使用硫唑嘌呤和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素A、他克莫司）未發(fā)現(xiàn)其致胎兒畸形，同時(shí)可降低疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，有助于控制病情并改良胎兒結(jié)局，如病情需要，可考慮使用。

由于有致畸的可能，女性SLE患者在備孕期應(yīng)停用沙利度胺、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺、來氟米特等藥物，強(qiáng)烈建議在孕前一定時(shí)間內(nèi)停用這些藥物，其中沙利度胺、甲氨蝶呤和嗎替麥考酚酯應(yīng)停用3個(gè)月，環(huán)磷酰胺應(yīng)停用6個(gè)月。來氟米特可經(jīng)肝腸循環(huán)被再吸收，停藥后2年方可自然消除，因此建議應(yīng)用螯合劑消膽胺清除（8 g，3次/d，連續(xù)11 d）后停藥6個(gè)月方可備孕。一項(xiàng)納入81例乳腺癌患者孕中晚期接受包含環(huán)磷酰胺的化療方案調(diào)節(jié)的研究顯示，環(huán)磷酰胺并未顯著增加胎兒致畸風(fēng)險(xiǎn)，在SLE病情重度活動(dòng)或危及生命且常規(guī)調(diào)節(jié)果不佳時(shí)，需與患者及其家屬充分溝通后方可考慮應(yīng)用。

目前用于SLE調(diào)節(jié)的生物靶向藥物，包括貝利尤單抗、泰它西普和利妥昔單抗的妊娠期性數(shù)據(jù)有限，因此妊娠期間應(yīng)盡量避免應(yīng)用，僅當(dāng)對(duì)患者的潛在益處大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，在仔細(xì)權(quán)衡利弊后方可考慮應(yīng)用。

男性SLE患者在備孕期推薦使用的藥物包括羥氯喹和硫唑嘌呤；基于男性SLE患者小樣本研究顯示，條件允許時(shí)繼續(xù)應(yīng)用甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、柳氮磺吡啶、來氟米特、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和非甾體抗炎藥。盡管柳氮磺吡啶可能會(huì)可逆性影響精子數(shù)量和質(zhì)量，但目前尚據(jù)提示存在致畸應(yīng)。如出現(xiàn)受孕困難，建議行精子分析。男性備孕前環(huán)磷酰胺至少停用12周，沙利度胺至少停用4周。盡管利妥昔單抗、貝利尤單抗、泰它西普等生物制劑在男性生殖方面無相關(guān)性數(shù)據(jù)，但考慮到男性精子IgG濃度僅為外周血IgG濃度的10%，且母親接受上述藥物調(diào)節(jié)時(shí)并未發(fā)現(xiàn)明確的致畸應(yīng)，因此在臨床醫(yī)生權(quán)衡利弊下可考慮繼續(xù)使用。

5.如何處理SLE患者妊娠期出現(xiàn)的疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展

推薦意見5.1：SLE患者妊娠期出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展，應(yīng)根據(jù)疾病與臟器損害嚴(yán)重程度進(jìn)行分層調(diào)節(jié)（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。妊娠過程中出現(xiàn)輕度活動(dòng)者可考慮予中等劑量非含氟類糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)（弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）；中重度活動(dòng)者可考慮使用大劑量非含氟類糖皮質(zhì)激素或甲潑尼龍沖擊調(diào)節(jié)，必要時(shí)聯(lián)合妊娠期可用的免疫抑制劑調(diào)節(jié)（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）

多項(xiàng)SLE妊娠期評(píng)估病情活動(dòng)的研究均已證實(shí)，SLE患者妊娠期及產(chǎn)后3個(gè)月病情復(fù)發(fā)比例增加，復(fù)發(fā)率為25%~65%，顯著高于非妊娠期SLE患者。一項(xiàng)納入37項(xiàng)研究共計(jì)1 842例SLE患者的2 751次妊娠的系統(tǒng)分析顯示，妊娠期SLE復(fù)發(fā)率為25.6%，妊娠使SLE疾病活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（HR=1.59，95%CI 1.27~1.96）。SLE復(fù)發(fā)可以發(fā)生在妊娠的任何時(shí)期，大多數(shù)病情復(fù)發(fā)為輕度，表現(xiàn)為皮疹、關(guān)節(jié)炎、輕度貧血、輕度血小板減少、少量尿蛋白、補(bǔ)體輕度減低等。孕前病情控制穩(wěn)定的情況下，妊娠期間SLE病情重度活動(dòng)發(fā)生率減低，且妊娠期全程應(yīng)用羥氯喹能降低疾病活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)。

SLE患者妊娠期出現(xiàn)病情活動(dòng)，應(yīng)根據(jù)疾病活動(dòng)度及受累器官類型和嚴(yán)重程度制訂個(gè)體化糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑調(diào)節(jié)方案。病情輕度活動(dòng)者，推薦使用小劑量非含氟類糖皮質(zhì)激素（潑尼松≤20 mg/d），可聯(lián)用免疫抑制劑，以減少糖皮質(zhì)激素妊娠期累積使用劑量，降低發(fā)生長期不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。病情中重度活動(dòng)者，推薦使用相當(dāng)于潑尼松1 mg·kg-1·d-1的非含氟類糖皮質(zhì)激素或甲潑尼龍沖擊調(diào)節(jié)，同時(shí)聯(lián)合免疫抑制劑調(diào)節(jié)。與糖皮質(zhì)激素常規(guī)調(diào)節(jié)劑量比，大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊調(diào)節(jié)可使疾病快速獲得控制，而不良反應(yīng)發(fā)生率并未顯著升高。使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑時(shí)應(yīng)根據(jù)疾病活動(dòng)度、妊娠周數(shù)等對(duì)劑量酌情調(diào)整。相當(dāng)于潑尼松>10 mg/d的糖皮質(zhì)激素劑量可增加早產(chǎn)、胎膜早破和FGR的風(fēng)險(xiǎn)，病情控制后應(yīng)盡快將糖皮質(zhì)激素減至小有劑量。靜脈注射人免疫球蛋白（IVIG）是妊娠期可以選擇應(yīng)用的調(diào)節(jié)方案，可部分改良SLE患者血液系統(tǒng)及腎臟損害。

推薦意見5.2：SLE患者妊娠期出現(xiàn)狼瘡腎炎復(fù)發(fā)，應(yīng)與妊娠期高血壓、子癇前期及子癇進(jìn)行鑒別（強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）；輕度狼瘡腎炎者可考慮予中等劑量非含氟類糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)（弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）；中重度活動(dòng)者可考慮使用大劑量非含氟類糖皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素沖擊調(diào)節(jié)，必要時(shí)聯(lián)合妊娠期可用的免疫抑制劑（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）

狼瘡腎炎是SLE患者常見的臟器損害之一，妊娠期間發(fā)生狼瘡腎炎的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，既往存在狼瘡腎炎者妊娠期間狼瘡腎炎復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高（OR=2.66，95%CI 1.51~4.70）。一項(xiàng)納入81例SLE合并狼瘡腎炎者的111次妊娠的研究分析顯示，妊娠期及產(chǎn)后狼瘡腎炎復(fù)發(fā)率約為30%。另一項(xiàng)研究顯示，妊娠期復(fù)發(fā)的SLE患者中75%者合并狼瘡腎炎。健康人妊娠期由于腎血流增加亦可能出現(xiàn)少量蛋白尿；SLE患者妊娠期尿蛋白升高可能存在多種原因，需仔細(xì)鑒別。由于妊娠中晚期發(fā)生的子癇前期/子癇與狼瘡腎炎復(fù)發(fā)均可表現(xiàn)為尿蛋白升高、下肢水腫、高血壓及腎功能受損等，因此狼瘡腎炎復(fù)發(fā)與子癇前期的鑒別診斷極具挑戰(zhàn)性，甚至只有在終止妊娠或依據(jù)經(jīng)驗(yàn)性調(diào)節(jié)后的調(diào)節(jié)反應(yīng)才能獲得結(jié)論。補(bǔ)體C3減低、抗雙鏈DNA抗體水平升高、活動(dòng)性尿沉渣及其他SLE活動(dòng)性表現(xiàn)，如皮疹、關(guān)節(jié)炎及血液系統(tǒng)表現(xiàn)等有助于提示狼瘡腎炎活動(dòng)，同時(shí)亦需警惕狼瘡腎炎復(fù)發(fā)與子癇前期兩者同時(shí)存在的可能性。

輕度狼瘡腎炎活動(dòng)者可考慮應(yīng)用相當(dāng)于潑尼松<0.5 mg·kg-1·d-1的非含氟類糖皮質(zhì)激素；對(duì)中重度狼瘡腎炎活動(dòng)者，可大劑量口服或靜脈輸注糖皮質(zhì)激素或甲潑尼龍沖擊調(diào)節(jié)及IVIG，同時(shí)可予β受體阻斷劑、鈣離子拮抗劑控制血壓，由于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物可能會(huì)導(dǎo)致不可逆性的胎兒腎功能受損、胎兒丟失及潛在的致畸作用，因此妊娠期禁用。如妊娠接近足月，在調(diào)節(jié)狼瘡腎炎的同時(shí)，密切監(jiān)測血壓及子癇前期相關(guān)癥狀，必要時(shí)終止妊娠以緩解潛在子癇前期的可能，并盡早啟動(dòng)狼瘡腎炎調(diào)節(jié)。

推薦意見5.3：SLE患者妊娠期出現(xiàn)血小板減少時(shí)，建議結(jié)合血小板減少程度與相關(guān)臨床表現(xiàn)、孕齡、SLE病情活動(dòng)度及既往藥物調(diào)節(jié)史綜合判斷后予以調(diào)節(jié)，可考慮使用非含氟類糖皮質(zhì)激素、IVIG、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和硫唑嘌呤等（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）

血小板減少是SLE患者妊娠期疾病復(fù)發(fā)的常見臨床表現(xiàn)之一。我國一項(xiàng)關(guān)于SLE相關(guān)血小板減少的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者妊娠期血小板減少發(fā)生率為23%~54%，且可發(fā)生于妊娠的各個(gè)時(shí)期，包括產(chǎn)后。SLE患者妊娠期發(fā)生血小板減少的病因復(fù)雜，常見病因包括SLE病情活動(dòng)、血栓性微血管病、妊娠期高血壓性疾?。ㄗ影B前期/子癇、HELLP綜合征）、感染及藥物因素等。外周血涂片有助于明確因血小板聚集導(dǎo)致的假性血小板減少及有無外周破碎紅細(xì)胞等血栓性微血管病性表現(xiàn)；必要時(shí)可完善骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查，有助于明確骨髓造血異常情況；來自CSTAR的SLE多中心前瞻性注冊(cè)研究數(shù)據(jù)表明，SLE患者白細(xì)胞減少、狼瘡腎炎、低補(bǔ)體血癥和SLEDAI評(píng)分升高為SLE相關(guān)血小板減少的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。關(guān)于SLE合并血小板減少的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)顯示，SLE患者APLs陽性或合并APS患者發(fā)生血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（OR=2.48，95%CI 2.10~2.93）。妊娠合并子癇前期、HELLP綜合征，血小板減少發(fā)生率為5%~21%。

不同原因所致的SLE患者血小板減少的處理原則不同，應(yīng)仔細(xì)鑒別后酌情處理。值得注意的是，SLE相關(guān)血小板減少的調(diào)節(jié)目標(biāo)是，維持水平的血小板計(jì)數(shù)以防止發(fā)生出血，而不是使血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。當(dāng)前SLE相關(guān)血小板減少的調(diào)節(jié)策略缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及公認(rèn)的專家共識(shí)/指南指導(dǎo)，臨床中主要參考免疫相關(guān)血小板減少癥的診治指南，糖皮質(zhì)激素、IVIG可作為一線調(diào)節(jié)；IVIG推薦用法為400 mg·kg-1·d-1，3~5 d，如有必要，1~2周后可重復(fù)應(yīng)用。對(duì)重度血小板減低合并嚴(yán)重、危及生命的出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可考慮靜脈甲潑尼龍沖擊調(diào)節(jié)，對(duì)糖皮質(zhì)激素依賴或抵抗者，可考慮應(yīng)用重組人血小板生成素、或聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素A、他克莫司）、硫唑嘌呤等妊娠期可應(yīng)用的免疫抑制劑。通常血小板計(jì)數(shù)>50××109/L時(shí)，經(jīng)陰道分娩是的；在SLE患者臨近分娩需硬膜外麻醉下行剖宮產(chǎn)時(shí)，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方案調(diào)節(jié)后，如血小板計(jì)數(shù)仍低于手術(shù)指征，可考慮術(shù)前輸注血小板。

推薦意見5.4：SLE患者妊娠期間出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓（PAH）或原有PAH加重時(shí)，建議在孕22周前終止妊娠（弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）；如繼續(xù)妊娠，建議轉(zhuǎn)至專業(yè)的肺動(dòng)脈高壓診治中心進(jìn)行評(píng)估、調(diào)節(jié)和密切隨訪，可考慮給予前列環(huán)素類似物和/或磷酸二酯酶5抑制劑調(diào)節(jié)（弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）

部分SLE患者妊娠期間出現(xiàn)新發(fā)PAH，具體發(fā)病機(jī)制未明。妊娠期間孕酮和雌激素水平升高，導(dǎo)致肺血流顯著增加，使得右心負(fù)荷增加。妊娠后期心臟整體負(fù)擔(dān)進(jìn)一步加重，分娩期不斷升高的腹腔壓力及應(yīng)激狀態(tài)使血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生急劇改變，每一次宮縮導(dǎo)致300~500 ml血液從胎盤回至體循環(huán)；胎兒娩出后腹腔壓力驟減導(dǎo)致每搏輸出量和心輸出量顯著增加，因此圍產(chǎn)期極易發(fā)生心源性休克。因此對(duì)妊娠期新發(fā)PAH者，建在孕22周前終止妊娠，如患者堅(jiān)持妊娠，必須轉(zhuǎn)至有豐富診治經(jīng)驗(yàn)的肺動(dòng)脈高壓診治中心進(jìn)行評(píng)估和密切隨訪。妊娠期可應(yīng)用PAH靶向調(diào)節(jié)藥物，包括磷酸二酯酶5抑制劑（西地那非、他達(dá)拉非）和前列環(huán)素類似物（伊洛前列素、曲前列尼爾）。內(nèi)皮素受體拮抗劑、鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑等因有明確致畸風(fēng)險(xiǎn)，不建議妊娠期應(yīng)用。

6.如何處理合并APLs陽性的SLE患者的妊娠

推薦意見6：APLs陽性的SLE患者妊娠期應(yīng)根據(jù)既往有無病理妊娠史、血栓史及APLs陽性類型進(jìn)行分層，制訂個(gè)體化的調(diào)節(jié)方案，推薦使用低劑量阿司匹林和/或低分子肝素進(jìn)行調(diào)節(jié)（強(qiáng)推薦，高等質(zhì)量證據(jù)）；若無禁忌或不耐受，推薦妊娠期全程服用羥氯喹（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）

APLs主要包括ACL、抗β2糖蛋白Ⅰ抗體和LAC；約30%的SLE患者合并APLs陽性，部分患者出現(xiàn)持續(xù)中高滴度的APLs且合并復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、孕≥10周的妊娠丟失、子癇或子癇前期等病理妊娠，稱為產(chǎn)科APS。多項(xiàng)關(guān)于APS相關(guān)妊娠轉(zhuǎn)歸的研究均證實(shí)，APLs持續(xù)陽性者妊娠期各類并發(fā)癥的發(fā)生率均顯著升高，但經(jīng)妥善管理、規(guī)范調(diào)節(jié)，能顯著改良妊娠結(jié)局。根據(jù)2006年國際血栓止血學(xué)會(huì)提出的APS悉尼修訂分類標(biāo)準(zhǔn)，確定與APLs相關(guān)的病理妊娠主要包括三種：（1）1次或多次無法解釋的形態(tài)正常的胎齡≥10周胎兒死亡，必須經(jīng)超聲檢查或?qū)μ褐苯芋w檢表明胎兒形態(tài)學(xué)正常；（2）在妊娠34周前，因重度子癇、子癇前期或嚴(yán)重胎盤功能不全所致1次或多次形態(tài)正常的早產(chǎn)；（3）連續(xù)3次或3次以上無法解釋的胎齡<10周的自然流產(chǎn)，但需除外母親生殖系統(tǒng)解剖異常、激素水平異常，因胎兒、母親或父親染色體異常等因素所致。臨床中有部分患者具有標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果，但臨床表現(xiàn)未達(dá)到2006年悉尼修訂的APS分類標(biāo)準(zhǔn)，如連續(xù)2次不明原因流產(chǎn)、3次及以上非連續(xù)不明原因流產(chǎn)、晚發(fā)型子癇前期、胎盤早剝、或晚期早產(chǎn)等。這些患者存在再次出現(xiàn)病理妊娠的風(fēng)險(xiǎn)，且應(yīng)用產(chǎn)科APS的標(biāo)準(zhǔn)調(diào)節(jié)（阿司匹林聯(lián)合低分子肝素）可以改良妊娠結(jié)局，被歸為非標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)科APS。

多項(xiàng)APS患者妊娠期干預(yù)的研究均證實(shí)，阿司匹林和/或肝素在APLs陽性患者妊娠期間應(yīng)用能顯著改良妊娠結(jié)局。一項(xiàng)系統(tǒng)性分析評(píng)價(jià)了11項(xiàng)1 672例持續(xù)APLs陽性的女性患者，其中包括9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究和2項(xiàng)半隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示，妊娠期接受阿司匹林和肝素（普通肝素、低分子肝素）調(diào)節(jié)與安慰劑或單用阿司匹林調(diào)節(jié)比，能顯著提高活產(chǎn)率（RR=1.27，95%CI 1.09~1.49），且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)及致畸作用。參考多項(xiàng)國際產(chǎn)科APS診治指南建議，根據(jù)產(chǎn)科臨床表現(xiàn)不同，以及既往有無血栓病史和APLs類型進(jìn)行分層，制訂APLs陽性者的個(gè)體化調(diào)節(jié)策略。（1）既往無血栓病史的早期反復(fù)流產(chǎn)或晚期妊娠丟失的APLs陽性SLE患者：建議在嘗試受孕時(shí)開始應(yīng)用低劑量阿司匹林調(diào)節(jié)（50~100 mg/d），并在證實(shí)宮內(nèi)孕后開始預(yù)防劑量的低分子肝素調(diào)節(jié)。APS患者小樣本的研究顯示，與單用阿司匹林比，肝素聯(lián)合阿司匹林能顯著降低妊娠丟失風(fēng)險(xiǎn)，并增加新生兒活產(chǎn)率。（2）既往無血栓病史但出現(xiàn)胎盤功能不全相關(guān)早產(chǎn)的APS患者：建議阿司匹林調(diào)節(jié)（50~100 mg/d），孕早期開始，并持續(xù)整個(gè)孕期，建議同時(shí)聯(lián)用預(yù)防劑量低分子肝素調(diào)節(jié)。當(dāng)阿司匹林調(diào)節(jié)失敗或當(dāng)胎盤檢查提示大量蛻膜細(xì)胞炎癥或血管病變和/或血栓形成時(shí)，建議阿司匹林聯(lián)合調(diào)節(jié)劑量低分子肝素抗凝調(diào)節(jié)。（3）既往有血栓病史的APS患者：在妊娠期應(yīng)接受調(diào)節(jié)劑量低分子肝素抗凝調(diào)節(jié)。如合并病理妊娠史，建議在妊娠期采用調(diào)節(jié)劑量低分子肝素聯(lián)合阿司匹林調(diào)節(jié)。（4）臨床無相關(guān)表現(xiàn)的APLs陽性SLE患者：如何處理尚缺乏高質(zhì)量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及臨床研究證據(jù)，建議單用阿司匹林調(diào)節(jié)（50~100 mg/d）。（5）難治性產(chǎn)科APS患者：通常指經(jīng)過規(guī)范的阿司匹林聯(lián)合低分子肝素抗凝調(diào)節(jié)仍發(fā)生不良妊娠結(jié)局的APS患者，目前尚無高質(zhì)量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及臨床研究證實(shí)有的二線調(diào)節(jié)方案。建議在妊娠前開始使用阿司匹林和羥氯喹聯(lián)合調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)上，在妊娠期前3個(gè)月可考慮加用小劑量（≤10 mg/d）潑尼松或同等劑量的非含氟類糖皮質(zhì)激素。有限的APS妊娠轉(zhuǎn)歸的研究結(jié)果顯示，靜脈應(yīng)用丙種球蛋白、調(diào)節(jié)性血漿置換可能為有的調(diào)節(jié)手段，但尚需大樣本、設(shè)計(jì)良好的臨床研究證實(shí)。已證實(shí)，大劑量糖皮質(zhì)激素和其他細(xì)胞毒性藥物（例如環(huán)孢素A等）等對(duì)該類人群無，且在一些患者中出現(xiàn)副作用。

7.如何識(shí)別和防治SLE患者的胎兒心臟損害

推薦意見7：對(duì)血清抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽性的SLE患者，建議從孕16周始每2周進(jìn)行1次胎兒超聲心動(dòng)圖檢查直至孕26~28周，以期盡早發(fā)現(xiàn)胎兒心臟損害（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。如無禁忌，推薦孕前開始使用羥氯喹以預(yù)防胎兒發(fā)生心臟異常（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。若胎兒出現(xiàn)心律失常、瓣膜受損、心肌病或心內(nèi)膜彈力纖維增生，建議口服地塞米松調(diào)節(jié)（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）

妊娠16周始，抗SSA抗體和/或抗SSB抗體可通過胎盤的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式穿透胎盤屏障，發(fā)生抗體介導(dǎo)的胎兒心臟損害，不于心臟沖動(dòng)形成和傳導(dǎo)異常，亦可影響胎兒心肌、心內(nèi)膜和心臟瓣膜，可表現(xiàn)為心律失常、心內(nèi)膜彈力纖維增生、擴(kuò)張型心肌病和瓣膜損害[81, 82]。胎兒超聲心動(dòng)圖能早期識(shí)別并診斷胎兒心臟損害。小樣本CTD相關(guān)不良妊娠的觀察性研究證實(shí)，羥氯喹能在一定程度上預(yù)防CHB發(fā)生，但針對(duì)CHB的有性調(diào)節(jié)方案仍存在爭議，需根據(jù)病情及權(quán)衡利弊后制訂調(diào)節(jié)方案。

抗SSA抗體和/或抗SSB抗體相關(guān)胎兒心臟損害不于SLE、干燥綜合征妊娠患者，亦可見于臨床無癥狀的這些自身抗體攜帶者。通?？筍SA抗體和/或抗SSB抗體陽性者妊娠發(fā)生胎兒心臟損害的概率為1%~2%，合并甲狀腺功能減低者更易出現(xiàn)，發(fā)生過妊娠期胎兒心臟損害的女性，后續(xù)妊娠期間再次發(fā)生胎兒心臟損害的發(fā)生率顯著增至17%~19%。抗SSA抗體和/或抗SSB抗體相關(guān)胎兒心臟損害包括心律失常、心內(nèi)膜彈力纖維增生、瓣膜損害、擴(kuò)張型心肌病等。常見表現(xiàn)為房室傳導(dǎo)阻滯，其中Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯預(yù)后不良，10%~29%的胎兒發(fā)生宮內(nèi)死亡，63%~93%的胎兒出生后需植入性心臟起搏器。心室率<55 次/min是胎兒預(yù)后嚴(yán)重不良的關(guān)鍵因素，胎兒水腫、心胸比例增加、主動(dòng)脈瓣反流和主動(dòng)脈流速減低亦與不良預(yù)后相關(guān)。部分Ⅰ度和Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯調(diào)節(jié)后可恢復(fù)，部分可進(jìn)展至Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯。其他心律失常包括竇性或房性心動(dòng)過緩、QT間期延長（≥440 ms）、預(yù)激綜合征等。心內(nèi)膜彈力纖維增生癥可單獨(dú)發(fā)生，亦可合并房室傳導(dǎo)阻滯，單純輕微心內(nèi)膜彈力纖維增生一般預(yù)后良好，超聲表現(xiàn)為腱索、瓣膜和心房壁等部位回聲增強(qiáng)；重度心內(nèi)膜彈力纖維增生、或合并心律失?；驍U(kuò)張型心肌病則預(yù)后不良。遲發(fā)性擴(kuò)張型心肌病見于約10%的房室傳導(dǎo)阻滯患兒，亦可單獨(dú)發(fā)生。

抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽性孕婦的胎兒均應(yīng)視為發(fā)生心臟異常的高危胎兒，主動(dòng)進(jìn)行篩查、早期識(shí)別以期及時(shí)干預(yù)已獲得大部分臨床醫(yī)生的認(rèn)同。胎兒超聲心動(dòng)圖是目前常用且有的篩查方式。通常推薦對(duì)抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽性的孕婦，自妊娠16周起常規(guī)行胎兒心臟超聲心動(dòng)圖檢查，每2周1次，直至26~28周。側(cè)重采用頻譜多普勒測量房室傳導(dǎo)時(shí)間，即AV間期，如AV間期≥140 ms則提示可能出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)異常，可考慮給予干預(yù)或密切監(jiān)測，隨訪間隔縮短至每周行超聲心動(dòng)圖檢查；如AV間期≥150 ms則可診斷為Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯，需積極調(diào)節(jié)，以免進(jìn)展至Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯。同時(shí)超聲心動(dòng)圖檢查亦可對(duì)胎兒心腔大小、心室功能、瓣膜功能等進(jìn)行評(píng)價(jià)。

孕前開始服用羥氯喹可降低抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽性相關(guān)胎兒心臟損害的發(fā)生率及再發(fā)生率。一項(xiàng)多中心回顧性隊(duì)列研究納入了257例抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽性，且既往發(fā)生過NLS心臟異常（如房室傳導(dǎo)阻滯）的孕婦（40例應(yīng)用羥氯喹，217例未應(yīng)用羥氯喹），結(jié)果顯示，在應(yīng)用羥氯喹組和未應(yīng)用羥氯喹組NLS心臟表現(xiàn)（Ⅱ度、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯或心肌病）的發(fā)生率分別為7.5%和21.1%，應(yīng)用羥氯喹組新生兒病死率為0，而未應(yīng)用羥氯喹組NLS心臟事件病死率為22%。多因素分析顯示，羥氯喹應(yīng)用可降低新生兒心臟異常的再發(fā)生率（OR=0.23，95%CI 0.06~0.92）。一項(xiàng)多中心前瞻性開放性單臂研究納入了54例既往曾有胎兒心臟損害病史的患者，再次妊娠10周前開始服用羥氯喹每日400 mg，僅有4例（7.4%）出現(xiàn)Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，1例出現(xiàn)輕度心內(nèi)膜彈力纖維增生癥?；诖隧?xiàng)研究，建議對(duì)既往發(fā)生胎兒房室傳導(dǎo)阻滯的SLE患者，再次妊娠期間應(yīng)預(yù)防性使用羥氯喹。對(duì)胎兒房室傳導(dǎo)阻滯低風(fēng)險(xiǎn)的SLE患者是否預(yù)防性加用羥氯喹有待進(jìn)一步循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

對(duì)新發(fā)現(xiàn)的胎兒房室傳導(dǎo)阻滯的有調(diào)節(jié)目前仍存爭議，包括地塞米松、血漿置換、IVIG、β受體激動(dòng)劑、利妥昔單抗、免疫抑制劑等均有個(gè)案報(bào)告，但療尚待證實(shí)。地塞米松由于不能被胎盤11β羥類固醇脫氫酶滅活，在胎兒體內(nèi)有較好的生物活性和抗炎作用，因此部分使用。一項(xiàng)前瞻性開放性非隨機(jī)對(duì)照研究（PRIDE）納入了30例接受地塞米松調(diào)節(jié)的患者（房室傳導(dǎo)阻滯Ⅲ度22例，Ⅱ度6例，Ⅰ度2例）和10例未接受地塞米松調(diào)節(jié)的患者（房室傳導(dǎo)阻滯Ⅲ度9例，Ⅰ度1例），結(jié)果顯示，所有Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯均不可逆，胎兒終死亡或植入性心臟起搏器。即使接受地塞米松調(diào)節(jié)，Ⅰ度和Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯仍有進(jìn)展為Ⅲ度的可能性，少數(shù)病例接受地塞米松調(diào)節(jié)后出現(xiàn)Ⅰ度和Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯逆轉(zhuǎn)。基于有限的證據(jù)，部分專家建議對(duì)胎兒超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯者予地塞米松調(diào)節(jié)，即地塞米松每日4~8 mg口服，1~2周，如進(jìn)展為Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯則停用；如恢復(fù)竇律或維持穩(wěn)定，則考慮地塞米松減量至每日4 mg維持以防病情進(jìn)展。對(duì)Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯者，多項(xiàng)關(guān)于胎兒房室傳導(dǎo)阻滯的回顧性研究顯示，地塞米松調(diào)節(jié)無。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入了8項(xiàng)回顧性、小樣本觀察性研究，總計(jì)162例免疫介導(dǎo)的胎兒Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，結(jié)果顯示，產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松未能逆轉(zhuǎn)Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯（OR=0.9，95%CI 0.1~15.1）；不能降低出生后起搏器植入率（OR=1.09，95%CI 0.4~3.4），并未降低胎兒或新生兒病死率（OR=0.5，95%CI 0.9~2.7）。但應(yīng)用地塞米松者，胎兒水腫的發(fā)生率顯著降低。

8.如何早期識(shí)別SLE患者的妊娠期并發(fā)癥，如早產(chǎn)、FGR、子癇前期/子癇等

推薦意見8：早期識(shí)別發(fā)生妊娠期并發(fā)癥相關(guān)危險(xiǎn)因素，包括狼瘡腎炎、SLE病情活動(dòng)、高血壓、APLs陽性和妊娠期間使用大劑量糖皮質(zhì)激素（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；妊娠16周前可考慮開始應(yīng)用阿司匹林以降低SLE患者發(fā)生子癇及子癇前期風(fēng)險(xiǎn)（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）

SLE患者的妊娠不良母嬰結(jié)局發(fā)生率均顯著高于普通人群，主要妊娠并發(fā)癥包括胎膜早破、早產(chǎn)、FGR、子癇前期/子癇、產(chǎn)褥感染等。提前預(yù)警、早期識(shí)別、及時(shí)干預(yù)是防治SLE患者妊娠期并發(fā)癥的關(guān)鍵。

美國一項(xiàng)納入SLE患者超過13 000次妊娠的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者妊娠期并發(fā)癥較普通人群升高2~4倍，包括感染、血栓事件、血小板減少、妊娠期糖尿病、高血壓、PAH、腎功能受損等并發(fā)癥均顯著高于非SLE患者，且33.6%的SLE患者需行剖宮產(chǎn)，20.8%的患者出現(xiàn)早產(chǎn)，子癇前期發(fā)生率升至13%~35%。

早產(chǎn)為SLE患者常見的妊娠并發(fā)癥之一，較非SLE患者高6.8倍。美國一項(xiàng)全國多中心注冊(cè)研究納入13 555例SLE妊娠患者，早產(chǎn)發(fā)生率為20.8%。早產(chǎn)導(dǎo)致新生兒感染、壞死性腸炎、呼吸衰竭、腦室出血、新生兒低血糖、新生兒黃疸和新生兒死亡等不良事件顯著增加。胎膜早破是早產(chǎn)的主要原因，狼瘡腎炎和SLE病情活動(dòng)是早產(chǎn)強(qiáng)的預(yù)測因素，高血壓、蛋白尿及aPLs陽性亦與早產(chǎn)相關(guān)。

FGR在SLE妊娠中很常見，發(fā)生率為11%~29%，尤其是狼瘡腎炎或其他病情活動(dòng)的SLE患者。FGR與圍產(chǎn)期胎兒病死率、兒童短期和長期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。FGR主要由胎盤功能不全和胎盤螺旋動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能障礙所致。妊娠期長期使用糖皮質(zhì)激素，可導(dǎo)致胎盤血管收縮增強(qiáng)，血管阻力增加，進(jìn)而增加FGR風(fēng)險(xiǎn)。SLE合并妊娠的研究顯示，胎兒臍動(dòng)脈血流超聲檢查有助于早期識(shí)別FGR和預(yù)測轉(zhuǎn)歸，但需由經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)生結(jié)合孕周數(shù)解讀其臨床意義。

子癇前期是妊娠20周后新出現(xiàn)的血壓>140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）合并 24 h尿蛋白>0.3 g，重度子癇前期包括嚴(yán)重高血壓（血壓≥≥160/100 mmHg），微血管病性溶血伴血小板減少和乳酸脫氫酶升高，肝酶升高和上腹痛，中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血導(dǎo)致惡心、嘔吐、視覺改變和卒中、大量尿蛋白和肌酐升高等臟器功能損害表現(xiàn)。當(dāng)發(fā)生癲癇大發(fā)作時(shí)則稱為子癇。SLE患者發(fā)生子癇前期的病因尚未明確，SLE相關(guān)子癇發(fā)病機(jī)制的研究證實(shí)，血管生成因子和補(bǔ)體系統(tǒng)活化參與其中。除一般易感因素（高齡、子癇前期既往史或家族史、多胎妊娠、慢性高血壓、糖尿病、肥胖、慢性腎功能不全等）外，狼瘡腎炎、血小板減少、補(bǔ)體水平降低、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白基因突變及aPLs均是SLE患者發(fā)生子癇前期的危險(xiǎn)因素。挪威一項(xiàng)納入180例SLE妊娠患者，SLE病情活動(dòng)性與子癇相關(guān)性研究結(jié)果顯示，與非SLE患者比，SLE病情穩(wěn)定并未增加子癇前期風(fēng)險(xiǎn)，而SLE活動(dòng)導(dǎo)致子癇前期風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（OR=5.33，95%CI 2.63~10.79）。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入32 217例妊娠患者，探討抗血小板調(diào)節(jié)預(yù)防子癇前期的療，結(jié)果顯示，子癇前期發(fā)病高風(fēng)險(xiǎn)患者妊娠期應(yīng)用阿司匹林可使子癇前期風(fēng)險(xiǎn)降低24%。合并上述高危因素的SLE患者，妊娠16周前開始服用阿司匹林可降低發(fā)生子癇前期風(fēng)險(xiǎn)，建議特定情況下（高齡產(chǎn)婦、多個(gè)APLs陽性或LAC陽性、輔助生殖妊娠等），除阿司匹林外亦應(yīng)使用低分子肝素，劑量和療程應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體情況制訂。

由于控制病情需要應(yīng)用免疫抑制劑的SLE患者，因免疫抑制劑而導(dǎo)致免疫功能下降，因此，SLE患者妊娠期感染風(fēng)險(xiǎn)升高。一項(xiàng)關(guān)于SLE妊娠期合并癥的系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析顯示，SLE患者圍產(chǎn)期及產(chǎn)后感染發(fā)生率顯著增加（RR=4.35，95%CI 2.69~7.03）。一項(xiàng)SLE相關(guān)妊娠的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，盡管SLE患者發(fā)生絨毛膜羊膜炎風(fēng)險(xiǎn)并未增加，但其在住院分娩期間發(fā)生感染的可能性是非SLE患者的1.7倍（95%CI 1.4~2.0），其中狼瘡腎炎患者更易發(fā)生感染（RR=3.3，95%CI 2.3~4.7）。

9.如何確定SLE患者終止妊娠的指征及方式

推薦意見9：SLE患者病情穩(wěn)定、孕齡滿39周且胎兒發(fā)育成熟時(shí)，建議終止妊娠；如無剖宮產(chǎn)指證，建議采取陰道試產(chǎn)（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。出現(xiàn)如下任意情況時(shí)，建議盡早終止妊娠：妊娠前3個(gè)月即出現(xiàn)的SLE病情活動(dòng)、SLE病情嚴(yán)重危及母體、妊娠期監(jiān)測發(fā)現(xiàn)胎盤功能低下危及胎兒健康、重度妊娠期高血壓、精神和/或神經(jīng)異常、腦血管意外事件、彌漫性肺部疾病伴呼吸衰竭、重度PAH、24 h尿蛋白定量≥3 g（強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）

SLE患者病情穩(wěn)定時(shí)，建議在孕39周即應(yīng)終止妊娠。接受阿司匹林調(diào)節(jié)的患者在孕36周后可考慮停用，以降低阿司匹林相關(guān)圍術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)；接受低分子肝素調(diào)節(jié)的患者建議在分娩前12~24 h停用，分娩后如無出血，盡早恢復(fù)原劑量低分子肝素調(diào)節(jié)。SLE疾病本身并非剖宮產(chǎn)指證，選擇分娩方式需根據(jù)患者個(gè)體情況由產(chǎn)科醫(yī)生決定。

SLE患者因病情活動(dòng)危及胎兒及孕婦時(shí)，需考慮提前終止妊娠。妊娠前3個(gè)月即出現(xiàn)的SLE病情活動(dòng)，包括狼瘡病情復(fù)發(fā)、活動(dòng)性狼瘡腎炎，以及腦血管意外事件均會(huì)顯著增加母胎不良結(jié)局；孕中晚期超聲、胎兒電子監(jiān)護(hù)等提示胎盤功能減退危及胎兒、SLE病情嚴(yán)重危及母體時(shí)，均需考慮提前終止妊娠以母胎。SLE病情活動(dòng)可能誘發(fā)妊娠期高血壓，尤其是合并狼瘡腎炎者，將進(jìn)一步加重病情的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)高血壓控制欠佳，進(jìn)展為重度妊娠期高血壓、子癇前期/子癇或HELLP綜合征時(shí)，及時(shí)終止妊娠可挽救母胎生命。當(dāng)SLE患者并發(fā)肺部疾患、神經(jīng)精神異常時(shí)，亦會(huì)顯著增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率，當(dāng)出現(xiàn)母體彌漫性肺部受累以致呼吸衰竭或出現(xiàn)神經(jīng)精神異常、腦血管意外事件時(shí)，母親病死率顯著升高，故應(yīng)考慮及時(shí)終止妊娠。SLE合并PAH者在妊娠期病情會(huì)進(jìn)一步惡化，尤其是在妊娠中晚期，同時(shí)，SLE患者可以在妊娠期新發(fā)PAH，當(dāng)病情進(jìn)展至中重度時(shí)，母親病死率則顯著升高。當(dāng)尿蛋白進(jìn)行性升高，或24 h尿蛋白定量≥3 g，均提示SLE病情難以控制，可能導(dǎo)致不良母胎結(jié)局，應(yīng)考慮及時(shí)終止妊娠，以緩解SLE病情活動(dòng)對(duì)母體產(chǎn)生的不良影響。

如患者因病情需要在孕34周前并于預(yù)計(jì)1周內(nèi)計(jì)劃分娩時(shí)，均應(yīng)接受含氟類糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟調(diào)節(jié)，建議在分娩前>24 h應(yīng)用地塞米松5 mg或6 mg 肌肉注射，每12小時(shí)1次，連續(xù)4次，或倍他米松12 mg，肌內(nèi)注射，每天1次，2 d。

對(duì)病情穩(wěn)定且口服糖皮質(zhì)激素劑量≤潑尼松5 mg/d（或等劑量其他糖皮質(zhì)激素）患者行人工流產(chǎn)、中期引產(chǎn)、正常分娩或剖宮產(chǎn)手術(shù)時(shí)，建議繼續(xù)使用原劑量糖皮質(zhì)激素。當(dāng)其長期口服糖皮質(zhì)激素劑量大于潑尼松5 mg/d（或等劑量其他糖皮質(zhì)激素）或存在臨床庫欣綜合征時(shí)，建議圍手術(shù)期依據(jù)應(yīng)激程度補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素以預(yù)防腎上腺皮質(zhì)功能不全。對(duì)行人工流產(chǎn)、中期引產(chǎn)手術(shù)或正常分娩者，在原糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上，手術(shù)當(dāng)日或產(chǎn)程啟動(dòng)時(shí)服用潑尼松5 mg、或靜脈注射氫化可的松25 mg，次日恢復(fù)原口服劑量即可；行剖宮產(chǎn)手術(shù)者，在原糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上，手術(shù)當(dāng)日術(shù)前或術(shù)中增加靜脈注射氫化可的松50~75 mg，術(shù)后次日改為增加靜脈注射氫化可的松20 mg，每8小時(shí)1次，術(shù)后第3天恢復(fù)原口服維持劑量即可。

10.SLE患者哺乳的注意事項(xiàng)

推薦意見10：若SLE患者本人有意愿且無禁忌，鼓勵(lì)SLE患者哺乳（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；建議產(chǎn)后應(yīng)用哺乳期可使用的藥物維持SLE病情穩(wěn)定，包括口服糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、硫唑嘌呤、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；哺乳期應(yīng)禁用環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、來氟米特、甲氨蝶呤（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）

母乳喂養(yǎng)有助于嬰兒的健康成長，可為嬰兒提供更高質(zhì)量的營養(yǎng)，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，并降低未來出現(xiàn)肥胖癥、糖尿病、心臟病和惡性腫瘤等疾病的風(fēng)險(xiǎn)。SLE患者產(chǎn)后有疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，建議產(chǎn)后繼續(xù)應(yīng)用哺乳期可以應(yīng)用的藥物來維持SLE病情穩(wěn)定。有證據(jù)表明，口服小劑量糖皮質(zhì)激素不會(huì)對(duì)嬰兒造成不良影響，建議每天口服潑尼松<20 mg（或同等劑量糖皮質(zhì)激素）者正常母乳喂養(yǎng)。如SLE患者口服潑尼松≥≥20 mg/d（或同等劑量糖皮質(zhì)激素）時(shí)，為減少嬰兒的糖皮質(zhì)激素暴露風(fēng)險(xiǎn)，建議服藥4 h后再進(jìn)行哺乳。

羥氯喹可降低產(chǎn)后SLE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且通過乳汁分泌的濃度很低，對(duì)嬰兒發(fā)育無明確不良影響，因此建議產(chǎn)后繼續(xù)服用。硫唑嘌呤代謝產(chǎn)物為6-巰基嘌呤，在乳汁中含量極少，哺乳期可繼續(xù)應(yīng)用，但應(yīng)注意監(jiān)測不良反應(yīng)。乳汁中環(huán)孢素A和他克莫司濃度很低，哺乳期可繼續(xù)使用，必要時(shí)監(jiān)測血藥濃度。

環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、來氟米特、甲氨蝶呤對(duì)嬰兒發(fā)育可能產(chǎn)生影響，且缺乏相關(guān)性數(shù)據(jù)，因此建議哺乳期禁用。利妥昔單抗、貝利尤單抗等生物制劑由于相關(guān)數(shù)據(jù)有限，哺乳期應(yīng)盡量避免應(yīng)用。

11.如何識(shí)別和調(diào)節(jié)NLS

推薦意見11：抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽性的SLE妊娠患者，推薦對(duì)其新生兒進(jìn)行皮膚、心臟、肝臟、血液、神經(jīng)系統(tǒng)檢查（強(qiáng)推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）。如確診為新生兒狼瘡心臟受累者，應(yīng)盡早轉(zhuǎn)診至兒童心臟病專科進(jìn)行診療，必要時(shí)植入性心臟起搏器（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；如為新生兒狼瘡其他臨床表現(xiàn)者，推薦以對(duì)癥支持調(diào)節(jié)為主（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；建議嬰兒定期隨診至9月齡~1歲，或血清抗SSA抗體、抗SSB抗體轉(zhuǎn)陰（弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）

NLS是一種少見的被動(dòng)獲得性自身免疫病，發(fā)生在血清具有抗SSA抗體、抗SSB抗體或抗U1核糖核蛋白抗體的孕婦的后代，且不于SLE患者，亦包括干燥綜合征等其他自身免疫病及抗SSA抗體和/或抗SSB抗體的無癥狀攜帶者。臨床表現(xiàn)包括皮膚損害、心臟損害、肝膽系統(tǒng)受損和血細(xì)胞減少等。

抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽性的SLE患者出現(xiàn)NLS的發(fā)生率約為5%。NLS的臨床表現(xiàn)主要包括：（1）皮膚表現(xiàn)：40% 的NLS患兒皮膚受累，但80% 的NLS患兒出生時(shí)無皮膚癥狀。皮膚表現(xiàn)通常在生后3月齡內(nèi)出現(xiàn)，且多出現(xiàn)于日曬后。典型皮膚損害（以下簡稱皮損）類似亞急性皮膚型紅斑狼瘡，為橢圓形或環(huán)形粉紅-紅色斑疹，或鱗屑性斑塊。亦可出現(xiàn)中央淡染的靶形皮損、盤狀皮損等。暴露于陽光的位置常受累，常見于面部，尤其是眼周（包括特征性的眼罩樣、浣熊樣表現(xiàn)），亦有口周、顴骨和顳骨區(qū)域。皮損多于胎齡6~9個(gè)月消退，不遺留瘢痕和色素沉著。（2）心臟表現(xiàn)：不于心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)損害，亦包括心肌病變等，具體描述見臨床問題7。（3）肝膽系統(tǒng)：無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高、肝大和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高是肝膽系統(tǒng)受累的常見表現(xiàn)，可見于10%~25% 的NLS患兒，常伴有心臟或皮膚受累，但部分病例可能僅有肝膽受累。（4）血液系統(tǒng)：典型的血液系統(tǒng)受累包括貧血、血小板減少、相對(duì)少見的中性粒細(xì)胞減少癥和再生障礙性貧血，可見于10%~20% 的NLS患兒。（5）其他：如神經(jīng)系統(tǒng)，相對(duì)少見，表現(xiàn)為大頭畸形，伴或不伴腦積水。

隨著嬰幼兒年齡增大，來自母體的自身抗體逐漸被清除，除心臟傳導(dǎo)阻滯外的其他癥狀及體征多逐漸消失，有報(bào)道顯示，出生后9月齡僅10%的NLS患兒仍存在抗SSA抗體。皮膚、肝膽、血液和神經(jīng)系統(tǒng)受累者，多數(shù)病例癥狀在6~8個(gè)月內(nèi)自行好轉(zhuǎn)，常無需進(jìn)一步調(diào)節(jié)，并發(fā)癥不常見。對(duì)發(fā)生心臟異常的嬰幼兒，建議轉(zhuǎn)入兒童心臟病?？萍皶r(shí)診療，對(duì)Ⅲ度CHB的患兒，絕大多數(shù)需植入性心臟起搏器。對(duì)發(fā)生皮膚病變的NLS患兒，可使用防曬霜，避免紫外線暴露。若肝膽系統(tǒng)損害嚴(yán)重或持續(xù)，可予糖皮質(zhì)激素1~2 mg·kg-1·d-1，5 d后逐漸減量；當(dāng)出現(xiàn)貧血或血小板減少癥且伴有癥狀時(shí)，可輸血制品以糾正；當(dāng)出現(xiàn)難治性貧血或血小板減少癥時(shí)，可予糖皮質(zhì)激素1~2 mg·kg-1·d-1，5 d，或IVIG 1 g·kg-1·d-1，1~2 d。

12.如何對(duì)SLE患者進(jìn)行產(chǎn)后監(jiān)測

推薦意見12：如SLE患者分娩時(shí)病情穩(wěn)定，建議產(chǎn)后維持原調(diào)節(jié)方案，產(chǎn)后4~6周隨訪，行SLE病情評(píng)估后酌情調(diào)整調(diào)節(jié)方案，并密切隨診至產(chǎn)后6~12個(gè)月（弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）；APLs陽性者建議產(chǎn)后12~24 h重新啟動(dòng)抗凝調(diào)節(jié)，預(yù)防性抗凝調(diào)節(jié)至產(chǎn)后4~6周；既往有血栓病史者恢復(fù)原長期抗凝調(diào)節(jié)方案（弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）

SLE患者產(chǎn)褥期疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，但目前SLE患者產(chǎn)后隨訪頻率和期限、產(chǎn)后復(fù)發(fā)的預(yù)測因素、產(chǎn)后復(fù)發(fā)對(duì)疾病總體預(yù)后的影響尚未達(dá)成共識(shí)。產(chǎn)褥期血栓事件是導(dǎo)致產(chǎn)婦死亡的主要原因之一，對(duì)具有發(fā)生血栓高危風(fēng)險(xiǎn)的患者啟動(dòng)血栓預(yù)防調(diào)節(jié)十分必要。

多項(xiàng)SLE合并妊娠的前瞻性臨床研究顯示，SLE產(chǎn)后復(fù)發(fā)率在0.36~0.72/患者年。早期研究顯示，相較于年齡匹配的未妊娠SLE患者，SLE患者產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)具有更高的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。美國霍普金斯狼瘡隊(duì)列研究觀察304例SLE患者398次妊娠的產(chǎn)后復(fù)發(fā)情況，結(jié)果顯示，產(chǎn)后12周內(nèi)疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。挪威一項(xiàng)多中心前瞻性觀察性研究納入了145例SLE患者，隨訪妊娠期和產(chǎn)后1年SLE疾病活動(dòng)指數(shù)，發(fā)現(xiàn)與妊娠晚期、產(chǎn)后6周相比，產(chǎn)后6個(gè)月和12個(gè)月的疾病活動(dòng)度更高，因此建議在產(chǎn)后6~12個(gè)月內(nèi)密切隨訪和控制疾病活動(dòng)度。如患者在分娩前服用糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、硫唑嘌呤、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，建議分娩后繼續(xù)使用，并根據(jù)SLE病情酌情調(diào)整用藥。

SLE患者產(chǎn)褥期是靜脈血栓栓塞事件高風(fēng)險(xiǎn)期，但目前尚無高質(zhì)量證據(jù)指導(dǎo)SLE患者產(chǎn)后靜脈血栓栓塞事件預(yù)防策略，當(dāng)前調(diào)節(jié)決策主要基于患者APLs情況、血栓風(fēng)險(xiǎn)、既往血栓史和分娩方式等。EULAR關(guān)于APS診治的推薦意見中建議，APLs陽性、妊娠期接受預(yù)防性肝素抗凝調(diào)節(jié)者，在分娩后繼續(xù)使用相同劑量的低分子肝素至少6周以降低產(chǎn)后靜脈血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)，但目前尚缺乏驗(yàn)證低分子肝素延續(xù)性調(diào)節(jié)的有性的臨床研究。

13.如何制訂SLE患者的幼兒疫苗接種計(jì)劃

推薦意見13：SLE患者所生新生兒，如未合并先天性免疫缺陷且無其他禁忌，推薦按計(jì)劃接種疫苗（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。孕中晚期或哺乳期接受生物制劑調(diào)節(jié)的SLE患者，其所生的新生兒應(yīng)在出生后至少6個(gè)月內(nèi)避免接種減毒活疫苗（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）

SLE患者所生新生兒的免疫系統(tǒng)可能會(huì)受母親接受生物制劑及母體所攜帶自身抗體的影響，能否如期接種疫苗實(shí)現(xiàn)人工主動(dòng)免疫是重要的臨床問題，但目前僅有個(gè)案報(bào)告，臨床指南亦僅依據(jù)專家共識(shí)進(jìn)行推薦，相關(guān)研究證據(jù)尚不充分，有待進(jìn)一步高質(zhì)量研究獲得新的證據(jù)。

由于IgG型抗體可在妊娠晚期通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)透過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，因此接受生物制劑調(diào)節(jié)的患者所生新生兒臍動(dòng)脈血和外周血均可檢測到一定濃度的生物制劑，因此可能對(duì)新生兒產(chǎn)生免疫抑制、增加感染發(fā)生率，并會(huì)影響疫苗接種后的免疫應(yīng)答反應(yīng)。此外，新生兒體內(nèi)的生物制劑對(duì)新生兒長期免疫系統(tǒng)發(fā)育的影響仍未可知。相關(guān)研究匱乏，僅有一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述報(bào)告了6例暴露于利妥昔單抗調(diào)節(jié)的新生兒接種滅活疫苗未發(fā)生不良事件及影響免疫功能，1例暴露于英夫利昔單抗的新生兒接種卡介苗后出現(xiàn)播散性致死性結(jié)核感染。

參考國際新生兒疫苗接種指南和我國特殊健康狀態(tài)兒童預(yù)防接種專家共識(shí)相關(guān)建議：建議對(duì)SLE患者所生新生兒在無合并先天性免疫缺陷且無疫苗成分過敏等禁忌證時(shí)，考慮常規(guī)接種滅活疫苗，無需延遲。孕中晚期、哺乳期接受生物制劑調(diào)節(jié)的SLE患者所生新生兒應(yīng)在出生后至少6個(gè)月內(nèi)避免接種減毒活疫苗，包括口服輪狀病毒疫苗、脊髓灰質(zhì)炎疫苗、麻風(fēng)腮三聯(lián)疫苗、卡介苗等，以避免發(fā)生播散性感染。

SLE患者的自身抗體亦可通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式進(jìn)入胎兒體內(nèi)，部分新生兒出現(xiàn)NLS表現(xiàn)，因此存在新生兒接種疫苗后進(jìn)一步激活免疫反應(yīng)的可能性。有文獻(xiàn)報(bào)道，2例NLS嬰兒接種疫苗后出現(xiàn)NLS相關(guān)皮膚損害加重現(xiàn)象，未特殊處理，后癥狀消失。

專家：曾小峰（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；田新平（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）

方法學(xué)專家：陳耀龍（蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院循證醫(yī)學(xué)中心蘭州大學(xué)GRADE中心）

指南撰寫組：趙久良（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；宋亦軍（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科）；王含必（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科）；李春穎（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科）；趙映（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心臟超聲醫(yī)學(xué)中心）；王俐（中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院安徽省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；馬丹（山西白求恩醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；崔若玫（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；曹恒（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；張立民（山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；馬菁苒（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院兒科）

證據(jù)評(píng)價(jià)組：陳耀龍；周奇（蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院循證醫(yī)學(xué)中心蘭州大學(xué)GRADE中心）；李沁原（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸科蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院循證醫(yī)學(xué)中心）

專家組（按姓氏漢語拼音排序）：陳真（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；戴冽（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；段新旺（南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；何嵐（西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；何怡華（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心臟超聲醫(yī)學(xué)中心）；黃安斌（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；黃慈波（北京醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；古潔若（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；姜林娣（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；姜振宇（吉林大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；李芬（中南大學(xué)湘雅二院風(fēng)濕免疫科）；李鴻斌（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；李夢濤（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；厲小梅（中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院 安徽省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；林禾（福建省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；林進(jìn)（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；劉冬舟（深圳市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；劉俊濤（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院產(chǎn)科中心）；劉升云（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；劉欣燕（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科）；劉毅（四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；羅卉（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；呂良敬（上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；穆榮（北京大學(xué)第三醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；戚務(wù)芳（天津市第一中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；帥宗文（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；宋紅梅（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院兒科）；宋亦軍；孫紅勝（山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；田新平；王永福（內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；吳振彪（空軍醫(yī)科大學(xué)唐都醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；武麗君（新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 新疆類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床醫(yī)學(xué)研究中心）；徐東（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；徐健（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；薛靜（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；楊程德（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；楊敏（廣州南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；楊念生（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；楊娉婷（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；曾小峰；張風(fēng)肖（河北省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；張莉蕓（山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院 山西白求恩醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；張繆佳（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；張曉（廣東省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；張志毅（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；張卓莉（北京大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；趙東寶（海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；趙久良；趙巖（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；趙毅（四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；魏蔚（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）；詹鋒（海南省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科）

本文來源：選自《中華內(nèi)科雜志》, 2022,61(11) : 1184-1205.

本文編輯：胡朝暉

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